Dem wachsenden Antisemitismus* in den 1920er-Jahren setzte sich das Israelitische Familienblatt mit Aufklärungswillen entgegen. Noch im Januar 1933 wurden antisemitische Parolen und Kampagnen der Nationalsozialisten mit der Überzeugung angeprangert, dass sich das nicht jüdische Bürgertum nicht von den Nationalsozialisten vereinnahmen ließe.
So informierte ein Artikel vom 26. Januar 1933 über die neue nationalsozialistische Berufsvereinigung „Konfektion“, die einen Boykott gegen jüdische Konfektionäre inszeniere. „Christliche“ Geschäftsleute hätten sich aber dagegen verwahrt, politische Gegensätze in das Geschäftsleben hineinzutragen. Der Verfasser des Artikels kommt zu dem Schluss: „Der gesunde Sinn der deutschen Geschäftswelt wird nicht dulden, daß diese Bemühungen, Konfektion und Konfession zu vermischen, von Erfolg begleitet sein werden.“ Schon wenige Tage später wurde Adolf Hitler Reichskanzler, und es wurde deutlicher, dass sich die Minderheit der deutschen Juden nicht auf den erhofften Rückhalt der nicht jüdischen deutschen Mehrheit stützen konnte. Das Familienblatt kommentierte in seiner Ausgabe vom 2. Februar 1933 die Bildung der neuen Reichsregierung unter Hitler: „Es fällt vorerst schwer, sich an den Gedanken zu gewöhnen, daß an der Spitze der neuen Regierung eine Persönlichkeit steht, deren Partei bisher im Kampf gegen das Judentum eines ihrer Hauptziele gesehen hat. Aber die führenden Persönlichkeiten der Nationalsozialisten haben jetzt verantwortliche Regierungspolitik zu treiben, und nach Sinn und Wesen einer solchen Politik wird man das neue Kabinett beurteilen müssen.“
(Siehe hierzu den Artikel „Das alte Berliner Zeitungsviertel“ mit seinen Quellen: Kommentare der verschiedenen Zeitungen zur sog. Machtergreifung)
In den ersten Wochen nach Hitlers Machtantritt am 30. Januar 1933 konnte es tatsächlich so erscheinen, als sei die antijüdische Agitation in den Hintergrund getreten. Das Hauptinteresse Hitlers galt zunächst der Ausschaltung der politischen Linken, z. B. SPD und KPD, hinter denen sich nach seiner Überzeugung eine „jüdisch-bolschewistische Weltverschwörung“ verbarg. Nach der Reichstagswahl am 5. März 1933 gaben die Nationalsozialisten ihre Zurückhaltung auf. Bereits einen Tag später wurde ein Einwanderungsstopp für Juden aus den osteuropäischen Ländern verhängt. Gewalttätige Ausschreitungen der nationalsozialistischen Basis gipfelten am 1. April 1933 zu einem zentral organisierten Boykott gegen jüdische Geschäfte. Das „Gesetz zur Wiederherstellung des Berufsbeamtentums“ vom 7. April 1933 zielte darauf, jüdische und politisch unerwünschte Beamte auszuschalten. Dazu gehörten auch die Zulassungsverweigerungen für Rechtsanwälte, Kassenärzte und Hochschullehrer jüdischer Religionszugehörigkeit.
Infolge der Übertragung der Macht an die Nationalsozialisten und deren judenfeindlicher Ausgrenzungs- und Verfolgungspolitik verfolgte das Israelitische Familienblatt neue Ziele. Es ging nun in erster Linie darum, unter Leitung der „Reichsvertretung der Deutschen Juden“ eine „aktionsfähige Notgemeinschaft“ zusammenzuschweißen. Die am 17. September 1933 gegründete „Reichsvertretung der deutschen Juden“* mit Sitz in Berlin sollte als Dachverband der jüdischen Organisationen und israelitischen Landesverbände die politische Vertretung der deutschen Juden gegenüber den Regierungsbehörden übernehmen und die Interessen der Minderheit der deutschen Juden vertreten. Die Aufgaben der Reichsvertretung bestanden hauptsächlich in der Koordination und Unterstützung der jüdischen Selbsthilfe, die als Reaktion auf die antisemitische Politik des NS-Regimes entstand. Neben der Wirtschaftshilfe und der Wohlfahrtspflege kümmerte sie sich um das jüdische Schul- und Bildungswesen, die Berufsfürsorge sowie um die jüdische Auswanderung.
Am 1. April 1935 verlegte das Israelitische Familienblatt seinen Sitz nach Berlin in die Lindenstraße, „dort, wo der Puls des deutschen Judentums am hörbarsten schlägt, dort, wo ein Drittel unserer schicksalsverbundenen Gemeinschaft lebt, sich müht, bangt und hofft.“ Es erschienen regelmäßige Beilagen u. a. zu den Themen „Jugend und Schule“, „Wirtschaft und Recht“ sowie im Anzeigenteil Hinweise auf Möglichkeiten der Umschulung, auf Sprachkurse und Spediteure. Berichte aus aller Welt informierten über das Leben im Ausland, insbesondere in Palästina*. Die Artikelserie „Deutscher Jude – wohin!“ setzte sich mit den Möglichkeiten und Voraussetzungen für eine Auswanderung auseinander. Als Folge der Ausgrenzung jüdischer Bürgerinnen und Bürger aus dem gesamten gesellschaftlichen Leben hatte sich seit Mitte der 1930er-Jahre eine spezifisch jüdische bildungsbürgerliche Kultur herausgebildet, der sich auch viele deutsche Juden anschlossen, die sich bis zu diesem Zeitpunkt mehr als Deutsche denn als Juden verstanden.
Die Hoffnung vieler Juden, die Nationalsozialisten in der Regierung würden sich an die Einhaltung der bürgerlichen Gesetze und Rechte der Weimarer Verfassung gebunden sehen, erfüllte sich nicht. Nach dem Novemberpogrom 1938 begann die systematische Ausbeutung der Juden. Ihr Vermögen wurde vom Staat eingezogen, jüdische Unternehmen wurden „arisiert“, alle jüdischen Zeitungen in Deutschland wurden verboten. So erschien die letzte Ausgabe des Israelitischen Familienblattes am 3. November 1938. Sowohl die Druckerei Lessmann als auch das Haus Lindenstraße 69 gingen 1939 in den Besitz nichtjüdischer Firmen über. Von nun an ist hier bis 1943 das Jüdische Nachrichtenblatt gedruckt worden. Dieses Blatt wurde von der Gestapo überwacht und hatte von ihr die perfide Aufgabe, die Juden über die zahlreichen behördlichen Bestimmungen und die damit verbundenen Diskriminierungen zu informieren.
Am 30. April 1943 wurde den deutschen Juden generell die Staatsbürgerschaft aberkannt. Zu diesem Zeitpunkt lief bereits längst in den Vernichtungslagern in unsagbarem Ausmaß die deutsche Mordmaschinerie. Ihrem antisemitistischen Rassenwahn fielen Millionen Menschen zum Opfer. Der Holocaust vernichtete zugleich eine deutsch-jüdische Kultur, die, wenn wir z. B. an die Lindenstraße in Berlin denken, heute nicht mehr rekonstruierbar ist, deren Erbe aber bis heute nachwirkt und die sich an vielen Orten wieder neu entwickelt.